La storia comincia all'epoca del Giappone feudale, l'epoca Sengoku, quando Inuyasha un mezzodemone, ruba la Sfera dei Quattro Spiriti da un villaggio. La Sfera dei Quattro Spiriti è un oggetto che può accrescere enormemente i poteri di un individuo. InuYasha non va troppo lontano prima che Kikyo, la giovane sacerdotessa del villaggio, lo trafigga con una freccia sacra, sigillandolo a tempo indeterminato al Goshinboku, un albero sacro nella foresta vicina. Dopo essere stata ferita a morte, si presuppone dallo stesso Inuyasha, Kikyo dice a sua sorella minore, Kaede, di bruciare il gioiello insieme al suo corpo per prevenire che esso cada nelle mani sbagliate.
Nel Giappone di oggi una studentessa di scuola media, Kagome Higurashi, è una ragazza che vive nell’antico tempio shintoista di famiglia. È il giorno del suo quindicesimo compleanno, Kagome sta per andare a scuola e si ferma al santuario del tempio per ritrovare il suo gatto, Buyo, quando viene risucchiata all’interno dell’antico pozzo annesso al santuario da un enorme demone a forma di millepiedi, risvegliatosi grazie al potere spirituale di Kagome, e trasportata nell’epoca Sengoku.
Non sapendo dove si trova, la ragazza gironzola all'esterno del pozzo quando nota il dio albero (ovvero Goshinboku) a lei familiare e si dirige verso di esso. Su di esso trova Inuyasha, ancora sigillato lì in un sonno magico di cinquant'anni. Gli abitanti del villaggio la catturano e la portano dalla vecchia sacerdotessa, Kaede. La vecchia Kaede capisce subito che Kagome è la reincarnazione di sua sorella Kikyo e le racconta la storia della sorella e di Inuyasha.
Ma il millepiedi attacca di nuovo, e la giovane è costretta a liberare Inuyasha dal suo lungo sonno in modo da distruggerlo. Dopo aver sconfitto il demone, Inuyasha attacca Kagome per impadronirsi della Sfera dei Quattro Spiriti. Infatti, la giovane nascondeva all’interno di sé la leggendaria Sfera dei Quattro Spiriti, uscita dal suo corpo durante la battaglia con il millepiedi. Per trattenere InuYasha e salvare la vita di Kagome, Kaede infila ad InuYasha un rosario magico così che Kagome possa immobilizzarlo temporaneamente.
Kagome, nel tentativo di sconfiggere un altro demone che si era impossessato della sfera, frantuma il gioiello, i cui frammenti si sparpagliano per tutto il Giappone medievale. A questo punto dovrà unire le sue forze a quelle di Inuyasha per riunire la gemma. Ai due, tra cui si sviluppa un forte legame dopo un inizio turbolento, ben presto si aggiungono nuovi compagni di viaggio: Shippo, piccolo cucciolo di demone volpe; Miroku, giovane e deviato monaco buddista; infine Sango, risoluta sterminatrice di demoni alla ricerca del fratellino Kohaku, e Kirara, demone gatto (nekomata), compagna in battaglia di Sango. Tutti questi personaggi sono legati tra loro dall’odio comune verso Naraku, il grande antagonista della storia, un mezzodemone che aspira ad ottenere la Sfera nella sua interezza per aumentare il proprio potere demoniaco.
Il gruppo verrà a contatto con molti amici ed altrettante minacce durante l'avventura, incluso il fratello di InuYasha, Sesshomaru; Kikyo, che era morta 50 anni prima ma viene riportata in vita grazie ad una parte dell'anima di Kagome; lo stesso Naraku, che imbrogliò Kikyo e InuYasha per farli odiare ed uccidersi a vicenda; infine, un demone lupo chiamato Koga, innamorato di Kagome (tant'è che ogni incontro tra lui ed InuYasha è una nuova occasione di litigio).
♫ Kagome-Chan